El diagnòstic de la malaltia es realitza principalment amb la història clínica i l'exploració neurològica, encara que les tècniques que recolzen el diagnòstic són la ressonància magnètica, l'estudi del líquid cefal.loraquidi i els potencials evocats.
El nombre i localització de les lesions en la ressonància magnètica poden variar amb el temps i l'aparició de lesions de determinades característiques fan pensar en esclerosi múltiple encara que en ocasions és difícil realitzar el diagnòstic diferencial amb altres malalties del sistema nerviós central.
Imatge de la ressonància magnètica del cervell d’una persona afectada d’esclerosi múltiple en la que s'hi poden veure les lesions o plaques provocades per l’EM